La búsqueda del elixir de la eterna juventud, ese sueño todavía imposible perseguido por algunos hombres, ha constituido una continua fuente de estímulo para la imaginación humana desde tiempos muy lejanos.
En los últimos años, el extraordinario impulso de una disciplina joven, la Biología Molecular, ha permitido abordar cuestiones esenciales acerca de la naturaleza de la vida y de las enfermedades humanas, cuestiones que han pasado a ser objeto de análisis rigurosos y profundos.
Hasta el momento, se han descrito alrededor de tres centenares de teorías distintas para tratar de explicar cómo y por qué la armonía molecular se pierde, las células se debilitan, los tejidos incumplen sus funciones y el organismo entero envejece hasta que, finalmente, se rinde. La acumulación de tantas y tan diversas teorías sobre el envejecimiento refleja claramente su complejidad y tal vez nuestra ignorancia acerca de sus claves fundamentales, pero el consenso actual asume que este proceso surge en el curso de la evolución porque la fuerza de la selección natural decae con la edad. Numerosos estudios en el ámbito de la Biología Molecular han puesto de manifiesto que estos daños moleculares asociados al envejecimiento derivan tanto de nuestra imperfección biológica como del diálogo constante entre nuestro cuerpo y el difícil y hasta peligroso ambiente externo e interno en el que se desarrolla la vida. Nuestras células cometen errores cuando duplican su material genético y en ocasiones son incapaces de reparar adecuadamente los daños causados por un entorno agresivo para el organismo. Estos errores u omisiones son aleatorios y escasos, de forma que ninguna máquina sería capaz de ejecutar estos procesos bioquímicos con la misma perfección y rapidez que el organismo humano, pero por pocos que sean estos daños, su acumulación acaba siendo perjudicial. Simultáneamente, un diálogo inadecuado con el ambiente en forma de exposiciones anómalas o excesivas a agentes físicos, químicos y biológicos tiene la clara e indeseable virtud de estimular y hasta acelerar estos cambios.

Las posibilidades de la Medicina Regenerativa se han ampliado con los fascinantes hallazgos de Shinya Yamanaka, quien ha demostrado que, mediante la utilización de cuatro factores de transcripción bien definidos, es posible reprogramar células adultas y devolverles un pasado cuasi-embrionario pleno de pluripotencia bioquímica. Asistimos así en los laboratorios a un viaje atrás en el tiempo que hasta ahora sólo era posible para personajes de la gran pantalla como el entrañable Benjamin Button, cuya larga y curiosa vida se desarrolló con una cronología sorprendentemente invertida. Sin embargo, y tal como ha señalado el propio Yamanaka, las denominadas iPSs (del inglés, induced Pluripotent Stem cells) están todavía muy lejos de poseer aplicaciones clínicas y siguen manteniendo la amenaza tumoral en su interior. Impulsados por el éxito de la reprogramación “a la Yamanaka”, otras investigaciones recientes han explorado la posibilidad de la transdiferenciación, de forma que ya no resultaría imprescindible retroceder en el tiempo hasta el estado celular inicial, sino que sólo sería necesario transformar directamente un tipo celular en otro. Esta opción tan aparentemente lejana de lo que propugnaban algunos postulados clásicos de la Biología, acaba de hacerse realidad con la transdiferenciación de fibroblastos humanos en neuronas o en cardiomiocitos, mediante la introducción en cada caso de un pequeño conjunto de distintos factores de transcripción. Se abre así la curiosa paradoja de que tal vez el futuro de la Medicina Regenerativa no esté basado en el empleo de células madre sino en la producción y utilización adecuada de células transdiferenciadas.

En los últimos años, los avances científicos en el estudio del envejecimiento bajo un prisma genómico y molecular están siendo abrumadores. En primer lugar, los estudios de polimorfismos genéticos y especialmente los denominados SNPs, han proporcionado una valiosa información acerca de lo que podíamos llamar la ecuación de la longevidad. El elevado número de términos de esta simbólica fórmula comenzaría por SRY (-/-), que en lenguaje menos críptico no es otra cosa que decir que para disfrutar de una larga vida lo más adecuado es ser mujer, al ser SRY un factor de transcripción localizado en el cromosoma Y, y por tanto exclusivo del género masculino. La ecuación proseguiría con ApoE4 (-/-) pues el alelo 4 de la apolipoproteína E predispone a la enfermedad de Alzheimer y adelgaza notablemente el futuro, parafraseando una bella metáfora del gran poeta asturiano Ángel González. Y a continuación, tendríamos que incorporar los más de 150 polimorfismos que Sebastiani et al. acaban de describir en la revista Science, como muy frecuentes en los supercentenarios, esos campeones de la longevidad humana a cuyo frente figura Jeanne Calment que con sus 122 años vivió más de 1 millón de horas antes de que sus genes quedaran en silencio.

Por otra parte, y también al amparo de nuevas técnicas de Biología Molecular, se han descrito y diseccionado rutas bioquímicas que influyen sobre la longevidad de muchas especies animales, desde moscas y gusanos hasta ratones y hombres. Muchas de estas rutas giran alrededor de una serie de eslabones comunes, incluyendo el factor de crecimiento similar a la insulina IGF1, proteínas con actividad kinasa como la denominada TOR, factores de transcripción de la familia FoxO, enzimas modificadoras de la cromatina como las sirtuínas, o componentes de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, avalando la idea de que todos ellos desempeñan funciones decisivas en el mantenimiento de la homeostasis celular.

Paralelamente, se ha avanzado en el establecimiento de conexiones moleculares entre los procesos de senescencia celular y el envejecimiento global de órganos y tejidos. Una clave fundamental para estos hallazgos ha sido el progreso en el estudio de las bases moleculares del cáncer, el cual posee muchas conexiones moleculares con el envejecimiento. Curiosamente, muchos de los investigadores (incluyendo nuestro propio grupo en la Universidad de Oviedo o los de los Dres. Maria Blasco y Manuel Serrano en el CNIO) que se están aproximando al estudio molecular del envejecimiento lo hacen desde una perspectiva previa de investigación oncológica. También desde la Oncología, se ha progresado notablemente en la caracterización de la relevancia de los telómeros y la telomerasa en los procesos de senescencia celular y envejecimiento corporal. La reciente concesión del Premio Nobel de Medicina a los Dres. Blackburn, Greider y Szostak por su trabajo pionero en este campo ilustra las expectativas puestas sobre una proteína como la telomerasa que se ha llegado a definir como el enzima de la inmortalidad, aunque también posee un lado oscuro en relación a su capacidad de promover la progresión tumoral. La biología mitocondrial y los procesos oxidativos que acontecen en estas centrales energéticas subcelulares también han sido fuente de inspiración y trabajo para generar información muy valiosa acerca de los mecanismos de envejecimiento. Por otra parte, los procesos que influyen sobre la proteostasis u homeostasis de proteínas, desde el plegamiento hasta la proteólisis, así como las alteraciones que acontecen en el sistema inmunológico durante el envejecimiento han sido objeto de numerosos estudios recientes por su conexión con los daños moleculares y celulares que acompañan al paso del tiempo en nuestro organismo. Asimismo, curiosos experimentos de parabiosis, en los que ratones de distintas edades comparten su sistema circulatorio, han permitido progresar en la identificación de factores que podrían contribuir a un todavía hipotético control sistémico del envejecimiento. Finalmente, se han descubierto los genes cuyas mutaciones causan la mayoría de los síndromes de envejecimiento acelerado que afectan a humanos y se ha demostrado que, en muchos casos, los defectos moleculares y celulares derivados de estas mutaciones también ocurren, aunque en menor medida, durante el envejecimiento normal. Entre los defectos recurrentes que emergen de estos estudios podemos mencionar los que inciden sobre los mecanismos de respuesta y reparación frente al daño genético, los que afectan a la longitud y dinámica de los telómeros, o los que provocan alteraciones en la integridad de la envuelta nuclear.

Tal vez el avance más espectacular en este sentido deriva de la reciente publicación de los resultados de un largo experimento que hubiera acabado con la paciencia de la mayoría de los jóvenes investigadores y, por supuesto, de las agencias financiadoras.  Así, tras más de 20 años de estudio de un grupo de primates (Macaca mulatta) sometidos a restricción calórica moderada, Colman et al. han comprobado que dicha estrategia nutricional reduce la incidencia de patologías propias de la edad como la diabetes, el cáncer o las enfermedades neurológicas y cardiovasculares, retrasando los síntomas de envejecimiento y extendiendo la longevidad. Este revelador trabajo avala completamente los estudios previos realizados en otros modelos animales mucho más alejados de los humanos y abre la posibilidad de que una intervención nutricional adecuada pudiera tener el mismo efecto pro-longevidad en humanos. Así, dietas deficientes en aminoácidos como la metionina o ayunos intermitentes estimuladores de procesos de hormesis derivados de breves exposiciones a situaciones de estrés celular, conducen finalmente a respuestas positivas para la salud del organismo. En estrecha relación conceptual con estos estudios, otros investigadores, incluyendo el grupo del Dr. Guido Kroemer en Francia, están explorando la opción de que distintas intervenciones farmacológicas pudieran llegar a ofrecer los mismos resultados que la restricción calórica. Así, en una primera aproximación hacia una hipotética píldora de la longevidad, en los dos últimos años se ha demostrado que compuestos como el resveratrol, la rapamicina o la espermidina son capaces de extender la esperanza de vida en diversos modelos animales. Curiosamente, estos compuestos tienen algunas actividades bioquímicas comunes, especialmente en lo que se refiere a su capacidad de inducir autofagia, proceso que está adquiriendo una notable dimensión como coordinador fundamental de mecanismos que se ven alterados durante el envejecimiento.

Por último, estudios paralelos están tratando de encontrar claves de longevidad a través de la investigación detallada de los síndromes de envejecimiento prematuro. Nuestros propios estudios han permitido duplicar la longevidad de ratones que poseen un envejecimiento prematuro equivalente al observado en pacientes con progeria. Este trabajo, basado en el empleo de una combinación de estatinas y bisfosfonatos, tiene varias lecturas. La primera y más importante de todas ellas es que abre una ventana de esperanza para los pacientes que sufren esta devastadora enfermedad, los cuales están siendo ya tratados con esta combinación de fármacos en un intento de paliar alguna de sus múltiples deficiencias fisiológicas, mejorar su calidad de vida y eventualmente extenderla en la medida de lo posible.  Además, este trabajo unido a otros semejantes llevados a cabo por grupos distintos en diversos síndromes progeroides, representa una prueba adicional de que procesos tan complejos como el envejecimiento son susceptibles de un estudio profundo y riguroso que en el futuro nos permitirá entender sus misterios moleculares fundamentales. Así, tal vez se acabe por demostrar que tras el aparente caos biológico subyacente a este complejo proceso hay una lógica molecular, un orden esperando a ser desvelado. En cualquier caso, más allá de los mensajes derivados de estos estudios que nos aproximan a las fronteras del conocimiento biológico, estimulantes para unos y perturbadores para otros, debemos tener presente que si bien la longevidad es plástica y manipulable genética, farmacológica o nutricionalmente, el envejecimiento es un proceso consustancial a la naturaleza humana y por tanto inexorable. Por ello, aprovechemos la Ciencia y las fascinantes oportunidades que hoy nos ofrece para abordar problemas médicos urgentes que todavía no tienen respuesta y procurar así que la vida sea mejor para todos, en lugar de empeñarnos en imposibles sueños de eterna juventud e inmortalidad.

Artículo publicado en el nº 2 de la revista LYCHNOS, de la Fundación General CSIC

Perfil: Carlos López Otín

Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Oviedo, donde compagina su labor docente con el desarrollo de líneas de investigación sobre cáncer, envejecimiento y análisis funcional de genomas. Su trabajo ha permitido la identificación de más de 60 nuevos genes humanos codificantes de proteasas y el análisis de sus funciones en la progresión tumoral y en otros procesos normales y patológicos. Además, ha contribuido a la anotación del genoma humano y de otros organismos de interés biomédico como el ratón, la rata y el chimpancé. Entre los trabajos recientes de su grupo destacan la identificación de un mecanismo de supresión tumoral mediado por proteasas y el desarrollo de un tratamiento para el envejecimiento prematuro. Carlos López-Otín codirige el proyecto español de los Genomas del cáncer, es miembro de la Real Academia de Ciencias y ha recibido diversas distinciones incluyendo el Premio Nacional de Investigación Santiago Ramón y Cajal.