En un estudio publicado en Science Translational Medicine, un equipo de Merck Research Laboratories informa los resultados de los primeros ensayos en humanos y en animales de un medicamento llamado verubecestat, que actúa sobre la producción de placas de proteínas asociadas con la enfermedad. “Es un resumen del descubrimiento y estudios tempranos de lo que esperamos sea una nueva terapia para el alzhéimer”, dice el líder del equipo, Matthew Kennedy. “Las conclusiones definitivas tendrán que esperar los resultados de ensayos clínicos de fase III más grandes y ya en curso para evaluar su eficacia, efectividad y seguridad, pero los resultados son esperanzadores, dicen los expertos.

Según informa la revista Nature, Verubecestat es un inhibidor de la BACE1. La BACE1 (beta-secretasa 1) es una enzima que actúa en la producción de beta amiloide, una proteína que se amontona, formando eventualmente las placas que rodean a las neuronas y que son el sello distintivo de la enfermedad. La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer propone que la acumulación  en el cerebro de beta amiloide impulsa una cascada de eventos biológicos que conducen a la neurodegeneración. Al bloquear la BACE1, la esperanza es que este enfoque podría evitar, desde el inicio, la acumulación de estas proteínas. Pero hasta ahora, el desarrollo de estos fármacos se ha visto obstaculizado por la dificultad de encontrar moléculas con las características correctas, además de las preocupaciones sobre los efectos secundarios teóricos y reales.

El beta amiloide se forma cuando la proteína precursora beta amiloide (APP) es partida en pedazos por la BACE1 y otra enzima llamada gamma-secretasa. La APP sobresale de las membranas celulares al espacio intracelular, donde las enzimas la pueden cortar. La producción de beta amiloide implica dos cortes: en primer lugar, BACE1 la parte a cierta distancia de la célula (produciendo fragmentos llamados beta sAPP); luego, la gamma-secretasa corta el cabo remanente en la membrana celular. El fragmento liberado por esta separación es la beta amiloide. Los inhibidores de la BACE1 trabajan uniéndose a la enzima y evitando que el APP sea cortado, disminuyendo así la producción de amiloide. La BACE1 fue descubierta en 1999 por un equipo dirigido por el biólogo molecular Robert Vassar, ahora en la Universidad Northwestern, que no fue parte de este nuevo estudio. Los investigadores han estado evaluando su función usando ratones diseñados para no tener el gen BACE1. Dichos estudios han revelado numerosas consecuencias, incluyendo problemas con mantener el calor corporal y la dirección correcta del cableado neuronal, problemas en las retinas y neurodegeneración,  generando preguntas acerca de los posibles efectos secundarios que podrían tener los fármacos inhibidores de la BACE1. Otro desafío era el desarrollo de moléculas lo suficientemente grandes como para unirse a BACE1, pero todavía capaces de cruzar la barrera hematoencefálica.  Varios fármacos candidatos ya han sido desarrollados, pero un ensayo clínico reciente se detuvo debido a la evidencia de toxicidad hepática.

El equipo de Merck ha desarrollado una molécula que parece superar estos desafíos. Probaron el fármaco en animales y encontraron que reducía significativamente los niveles de amiloide y de beta sAPP en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro de una forma dependiente de la dosis. No hubo signos de toxicidad, incluso después de un tratamiento de hasta seis meses en ratas y nueve meses en monos.

El único efecto secundario obvio fue la disminución de la pigmentación en el pelaje en ratones y conejos, aunque esto no se observó en los monos. Los investigadores pasaron luego a pequeños ensayos iniciales en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y para conocer opciones de dosis adecuadas para ensayos posteriores. Verubecestat redujo el amiloide y el beta sAPP en el líquido cefalorraquídeo de adultos sanos, que tomaron el fármaco durante dos semanas, y en pacientes con alzhéimer leve a moderado que lo tomaron durante una semana. “Este es el primer informe detallado de lo que hace un inhibidor de BACE en los seres humanos”, dice Dennis Selkoe, de la Universidad de Harvard, un investigador que no participó en el trabajo. “La buena noticia es que no vieron evidencia hasta el momento de ninguno de los efectos secundarios que nos preocupa de la inhibición de la BACE”.

Esto es probablemente debido a que las dosis usadas no inhiben completamente la actividad de BACE1, dice Vassar. “Puede ser que solo se necesita un poco de BACE activo en el cerebro y el cuerpo para prevenir los efectos secundarios”. Otra posibilidad es que algunas de las consecuencias en los ratones que carecen de BACE1 desde el nacimiento son efectos del desarrollo que no se aplican cuando la actividad de la enzima es disminuida en los adultos.

Estos resultados ayudaron a propulsar la prueba a ensayos clínicos completos, convirtiendo a verubecestat en el primer inhibidor de BACE1 en alcanzar los ensayos de fase III. “Es realmente la primera molécula de este tipo que combina la potencia de disminución [amiloide] con un perfil de seguridad muy positivo que nos permite tratar a los pacientes por el tiempo necesario para determinar si habrá beneficios clínicos en la cognición”, dice Kennedy. Dos ensayos que buscan determinar los resultados a largo plazo en pacientes están en curso. El primero involucra aproximadamente a 2.000 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada por 18 meses. El segundo grupo tiene alrededor de 1.500 participantes con signos precoces de alzhéimer, determinado por placas amiloides reveladas en las tomografías por emisión de positrones de sus cerebros, y durará dos años. “El gran problema es: ¿cuál será la seguridad a largo plazo de estas drogas?”, dice Vassar. “La gente puede tener que tomar estos medicamentos por el resto de sus vidas, los ensayos son de dos años como máximo. No tenemos idea de lo que sucede más allá de eso, a medida que la gente envejece”.

El segundo ensayo podría ser una prueba crucial, ya que un tratamiento que limita la producción de amiloide es probable que funcione mejor en las primeras etapas de la enfermedad. Las placas pueden comenzar a formarse dos décadas antes de que aparezcan los síntomas, por lo que al momento del diagnóstico podría ser demasiado tarde para que este tratamiento sea de ayuda. Los investigadores esperan ansiosamente los resultados (en 2017 y 2019, respectivamente). Si los participantes demuestran una lenta disminución de las funciones cognitivas junto con los niveles de amiloide reducidos, proporcionaría un fuerte apoyo a la hipótesis de que los grupos de proteínas causan la enfermedad de Alzheimer.

Pero los inhibidores de BACE1 no es la única apuesta de la ciencia. Otro enfoque son las terapias con anticuerpos. Uno de estos fármacos, el aducanumab, redujo dramáticamente el amiloide en el cerebro de pacientes con estadios leves de alzhéimer. Así lo reveló un pequeño ensayo publicado en la edición de septiembre de la revista Nature. Algunos participantes también mostraron una disminución cognitiva más lenta, aunque esto también espera confirmación de un ensayo clínico más amplio y en curso. “También estoy entusiasmado por los datos del aducanumab”, dice Selkoe. “Estos son todos buenos disparos a la portería”.

Los investigadores creen que las terapias con anticuerpos funcionan al “barrer” los agregados amiloides existentes, mientras que los inhibidores BACE1 impiden que se produzca la proteína, por lo que los dos podrían resultar complementarios, dice Vassar. “Puede haber esperanza de sanar el cerebro con este enfoque”, añade. “No podemos recuperar neuronas muertas, pero podríamos ser capaces de curar las que aún están vivas”.

Otros tratamientos bajo investigación giran en torno a la modificación de las enzimas gamma-secretasas, el control de la inflamación o atacado los ovillos fibrilares de la proteína tau que se producen en el alzhéimer. “Diferentes enfoques son necesarios y prevemos que los pacientes recibirán tratamientos múltiples una vez que sean aprobados”, dice Selkoe. “Por ahora, ninguno ha cruzado la meta”.